TDP-43 zülalının patologiyası və onun təsirləri

TDP-43 zülalı, ALS (Amiyotrofik Lateral Skleroz) və FTLD (Frontal Temporal Lob Degenerasiyası) kimi nevrodegenerativ xəstəliklərin əsas patoloji amilidir. Bu zülalın yığılması, onun hüceyrədaxili toksik daxilolmalar yaratması ilə əlaqələndirilir. TDP-43 zülalının aşağı komplekslik domeni (LCD), yığılmaların əsas sürücüsüdür və bu prosesin qarşısını almaq üçün effektiv terapiya mövcud deyil.

Süni zülal dizaynı vasitəsilə yeni strategiya

Araşdırma, TDP-43 zülalının LCD domeninin monomerik vəziyyətdə sabitliyini təmin etmək üçün süni zülal dizaynına əsaslanan bir strategiyanı təqdim edir. RFdiffusion və ProteinMPNN kimi süni intellekt alətləri istifadə edilərək LCD-nin kritik bölgələrinə yüksək bağlanma qabiliyyətinə malik zülal bağlayıcıları yaradılmışdır. Bu bağlayıcılar, LCD-nin patoloji fibril yığılmasını həm in vitro, həm də hüceyrədə effektiv şəkildə azaldır.

Əsas nəticələr

Araşdırmada yaradılan bağlayıcı zülalların (B1 və B9) TDP-43 LCD-nin yığılmasını dayandırdığı sübut olunmuşdur. B9 bağlayıcı, yüksək bağlanma qabiliyyəti və LCD fibrillərinin yaranmasını 60% azaldan təsiri ilə önə çıxır. Bu bağlayıcıların struktural təsiri NMR və mutagenez analizləri ilə təsdiqlənmişdir.

Hüceyrə modellərində təsir

B9 bağlayıcısı hüceyrə modellərində TDP-43 yığılmasını əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və xəstəliklə əlaqəli pTDP-43 (S409/410) səviyyələrini aşağı salır. Bu nəticələr, B9 bağlayıcısının ALS və FTLD kimi xəstəliklərdə terapevtik potensialını göstərir.

Gələcək perspektivlər

Bu yanaşma, TDP-43 zülalının patoloji yığılmalarını dayandırmağa yönəlmiş effektiv terapiyalar üçün ümidverici bir addımdır. Süni zülal dizaynı, digər nevrodegenerativ xəstəliklərdə də tətbiq oluna bilər və patoloji zülalların yığılmasını dayandırmaq üçün yeni imkanlar təqdim edir. Bununla belə, bu bağlayıcıların qan-beyin baryerini keçməsi və hüceyrədaxili təsir göstərməsi kimi problemlər hələ də araşdırılmalıdır.